Leukämie bei Kindern: Ursachen und Behandlung

Im Interview spricht Professor Dr. Klaus-Michael Debatin, Ärztlicher Direktor der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm, über Ursachen, Diagnoseverfahren und Behandlungsmöglichkeiten bei Leukämie im Kindesalter.

Zunächst umfasst der Begriff Leukämie eine Reihe bösartiger Bluterkrankungen, die sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen vorkommen. Allerdings gibt es Leukämieformen, die vor allem im Kindesalter vorkommen. Andere Leukämieformen, wie die chronisch-lymphatische Leukämie, kennen wir bei Kindern und Jugendlichen praktisch nicht. Hier ist die akute Leukämie, dabei wiederum die akute lymphatische Leukämie, die häufigste Leukämieform. Für die verschiedenen Untergruppen gibt es auch Altersgipfel. So ist insbesondere die akute lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ eher bei jungen Kindern zu finden.

Grundsätzlich entstehen die akuten Leukämien, sowohl die akute lymphatische Leukämie als auch die akute myeolische Leukämie, durch Veränderungen in Genen, die Zellteilung, Überleben oder Zelltod steuern. Das blutbildende System ist normalerweise in einem ständigen Gleichgewicht. Es werden täglich große Mengen neuer Zellen gebildet und es sterben in etwa gleichem Anteil Zellen wieder ab. Durch Zellproduktion ohne Zelltod, entsteht eine unkontrollierte Vermehrung von Blutzellen. Bei der Leukämie betrifft das einen bestimmten Zelltyp. Leukämie entsteht durch die genetische Störung in einer einzigen Zelle, alle Leukämiezellen sind Abkömmlinge dieser ersten Leukämiezelle.

Wir haben die Erkrankung inzwischen sehr gut verstanden und können schon heute in einigen Fällen sehr zielgerichtete Therapien einsetzen, die genau diese genetischen Veränderungen und die dadurch hervorgerufene Störung in der Zellentwicklung zum Ziel haben und zum Absterben der Leukämiezellen führen. Wir wissen, dass bei manchen Leukämieformen sogar schon bei Geburt einzelne Zellen vorhanden sind, die die genetischen Veränderungen der späteren Leukämie bereits in sich tragen. In einigen Fällen reicht diese genetische Veränderung jedoch allein nicht aus, es müssen weitere Veränderungen hinzukommen, damit eine Leukämie wirklich manifest wird.

So sehr wir die Entstehung der Leukämie inzwischen verstanden haben, wir wissen nicht, wie sich die Entstehung einer Leukämie verhindern lässt. Die Hinweise auf Umweltfaktoren erscheinen manchmal naheliegend (Atomkraftwerke, ungesunde Ernährungsweise, Passivrauchen etc.), aber für keine dieser Faktoren lässt sich unter unseren Bedingungen ein sicherer Einfluss nachweisen. So bleibt derzeit nur der Hinweis auf eine gesunde Lebensweise als wahrscheinlichste Möglichkeit, das Risiko einer Leukämieentstehung einzugrenzen. Wir haben seit Jahrzehnten im deutschen Kinderkrebsregister die zahlenmäßige Entwicklung der Leukämien bei Kindern in Deutschland registriert und sehen eine äußerst geringe Zunahme in den letzten 20 Jahren, ohne dass man diese klar mit Umweltfaktoren korrelieren könnte.

Eine interessante Hypothese, für die es zahlreiche Belege gibt, ist die Assoziation von Leukämieentstehung mit Infektionen. Intuitiv würde man vermuten, dass häufige Infektionen eher dazu führen, dass das Immunsystem, aus dem die Leukämiezellen ja unmittelbar hervorgehen, irritiert wird und so zur Entartung beitragen. Tatsächlich ist der Zusammenhang eher umgekehrt. Eine erhöhte Leukämieinzidenz findet sich bei Kindern, die keine Impfungen erhalten haben, keine Kindergartenbetreuung erhalten und offensichtlich im frühen Kindesalter eher wenig Infektionen ausgesetzt waren. Die Infektionen scheinen hier eher protektiv zu sein. Auch hier scheint eher das Prinzip zu gelten, dass das natürliche Aufwachsen von Kindern in einer natürlichen Umgebung, in der Infektionen das Normale sind, und Impfungen regelmäßig durchgeführt werden, am besten vor der Entwicklung einer Leukämie schützt.

Die Leukämie entsteht im Knochenmark, dem Sitz des blutbildenden Systems, das die roten Blutkörperchen zum Sauerstofftransport produziert, die weißen Blutkörperchen zur Infektionsabwehr bereitstellt und die Blutplättchen produziert, die eine entscheidende Funktion bei der Blutstillung haben. Die Leukämie führt in ihrem Verlauf dazu, dass die entarteten Blutzellen, die normale Blutbildung immer mehr verdrängen. Daraus resultieren die Störungen in der Produktion der essenziellen Bestandteile des Blutes. Es kommt zur Blässe, weil zu wenig rote Blutkörperchen produziert werden. Das bringt einen Leistungsabfall und zunehmende Müdigkeit mit sich.

Schließlich folgen durch die geringe Bildung von Blutabwehrzellen heftige, gehäufte Infektionen und vor allem auch Blutungen, die sich entweder als Flächenblutungen oder als kleine Blutpünktchen (Petechien) an den Beinen zeigen. Sie sind die Konsequenz der gestörten Bildung der Blutplättchen. Die Leukämiezellen können auch innere Organe, die Haut oder das Gehirn infiltrieren. Somit entstehen Symptome wie Vergrößerungen von Milz, Leber, der Lymphknoten, Hautinfiltrationen oder neurologische Störungen mit Krampfanfällen.

Aus dem breiten Spektrum an Symptomen ergibt sich, dass es kein einheitliches Symptom gibt, mit dem man eine Leukämie feststellen kann. Treten allerdings die oben genannten Symptome auf, ist die Untersuchung des Blutes erforderlich. Daraus ergibt sich in den meisten Fällen ein Anhalt auf die Störung der Blutbildung und häufig auch bereits im Blutbild der Nachweis atypischer Blutzellen, der Leukämiezellen. Allerdings kann es auch vorkommen, dass die Leukämie vor allem im Knochenmark sitzt und wenig Leukämiezellen im peripheren Blut vorhanden sind.

Kinder- und Jugendliche mit einer akuten lymphatischen Leukämie, der mit Abstand häufigsten Leukämieform in diesem Alter, zeigen fast immer ein oder mehrere der eben beschriebenen Symptome. Bei den dann veranlassten Untersuchungen des Blutbildes sind häufig bereits Leukämiezellen im Blut feststellbar, sodass im nächsten Schritt eine Knochenmarkspunktion durchgeführt wird. Die akute Leukämie entsteht im Knochenmark, so muss am Ort des Geschehens eine Untersuchung durchgeführt werden. In aller Regel lässt sich durch eine Knochenmarkuntersuchung die Diagnose einer Leukämie zweifelsfrei feststellen. Man untersucht dabei das Knochenmark mikroskopisch.

Das normale Knochenmark besteht aus einer Vielzahl verschiedener Zelltypen. Man sieht die Reifungsstadien, die von der unreifen Stammzelle bis hin zu den reifen Zellen (Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten etc.) reichen. Dabei können die großen Zellen identifiziert werden, die die Blutplättchen herstellen. Die rote Blutbildung kann wiederum von der Ursprungszelle der Stammzelle bis hin zu den roten Blutkörperchen im Knochenmark unmittelbar nachvollzogen werden. Dieses bunte Bild ist charakteristisch für ein normales Knochenmark.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie ist dieses bunte Bild vollkommen verdrängt durch eine üblicherweise völlig homogene Zellpopulation, die dann allerdings weiter untersucht werden muss. Dazu gehören komplizierte Methoden, mit denen man über Oberflächeneigenschaften die Zuordnung der Zellen feststellen kann. Durch genetische Untersuchungen, wie Chromosomenanalyse oder neuerdings molekulargenetische Untersuchungen, können genetische Veränderungen genau identifiziert und festgelegt werden. Diese sind unter Umständen wichtig für die spezifische Einteilung der Leukämie in einem Therapieplan. Je nach dem sogenannten Phänotyp, also den Eigenschaften der Leukämiezellen, ihrer Zugehörigkeit zu bestimmten Reihen der Blutbildung und der genetischen Veränderungen, gibt es in den inzwischen eingesetzten Therapieprotokollen etliche Abstufungen in der Therapieintensität. Diese haben zum Ziel, jedem Patienten eine effektive nebenwirkungsarme Therapie zukommen zu lassen.

Die akute Leukämie ist eine ohne entsprechende Behandlung in jedem Fall innerhalb weniger Wochen bis Monate tödlich verlaufende Erkrankung. Eine Behandlung ohne Chemotherapie ist nicht möglich. Wir verfügen über eine lange Erfahrung in der Entwicklung der Chemotherapie der akuten Leukämien. In den Anfängen wurden Patienten nur kurz behandelt, alle diese Patienten haben einen Rückfall erlitten. Man hat verschiedene Versuche unternommen, die Therapie zu intensivieren, dabei Nebenwirkungen in Kauf genommen oder alternativ die Therapie abzuschwächen, um Nebenwirkungen zu reduzieren.

Die ersten, kurzfristig erfolgreichen Behandlungserfolge stammen aus den frühen 50er-Jahren. In den letzten 70 Jahren hat sich die Behandlung der akuten Leukämie dramatisch verändert: Von einer Nullheilung sind wir für die meisten Patienten inzwischen bei einer Heilungsrate von circa 90 Prozent angekommen. Die Behandlung der akuten Leukämie, insbesondere der akuten lymphatischen Leukämie im Kindesalter, ist eine, wenn nicht die Erfolgsgeschichte der Krebsmedizin generell. Viele erfolgreiche Behandlungskonzepte, auch in der Erwachsenenonkologie, haben sich an den Behandlungskonzepten der Pädiatrischen Onkologie orientiert, gerade in der Behandlung der Leukämien.

Grundsätzlich besteht die Chemotherapie in der simultanen Anwendung mehrerer Medikamente gleichzeitig. Dies ist gut geprüft. Jedes dieser Medikamente allein hat eine gewisse Wirksamkeit, die allerdings nicht ausreicht, um alleine die Leukämie zu besiegen. Die eingesetzten Medikamente reichen vom körpereigenen Hormon Cortison über letztendlich aus der Pflanzenwelt stammende Stoffe wie Vincristin, von Bakterien hergestellte Antibiotika (etwa Daunorubicin), bis hin zu chemisch hergestellten Medikamenten (beispielsweise Cyclophosphamid). Diese Medikamente wirken zum Teil unspezifisch zellschädigend, auch wenn ihr Mechanismus inzwischen mit Einschränkungen molekular gut verstanden wird.

In jüngster Zeit sind Medikamente hinzugekommen, die nicht ungezielt Zellen abtöten, sondern gezielt spezifische genetische Veränderungen in Leukämiezellen zum Ziel haben. Diese „zielgerichteten Therapien“ (engl. „targeted therapies“) adressieren die durch die genetische Veränderung in den Leukämiezellen entstandenen gestörten Signalwege, die die Leukämiezelle in die Lage versetzt, maligne, sprich bösartige, zu entarten. Medikamente, die mit diesen gestörten Signalwegen interferieren, haben teils auch als Einzelmedikament durchaus Erfolg, dies ist jedoch auf wenige spezielle Situationen beschränkt. In der Regel erfordert auch der Einsatz dieser zielgerichteten Therapie weiterhin die Notwendigkeit einer Chemotherapie.

Die intensive Behandlung einer, beispielsweise akuten lymphatischen Leukämie, dauert etwa ein halbes Jahr. Dann erfolgt noch insgesamt eineinhalb Jahre eine sogenannte Dauertherapie, bei der nur noch Medikamente in Tablettenform genommen werden und die Blutbildung auf niedrigem Niveau gehalten wird. Nach dieser Phase sind nur noch regelmäßige Kontrollen erforderlich, deren Abstände mit weiterem Abstand von der Initialtherapie weiter zunehmen.

Prinzipiell gehen wir davon aus, dass fünf Jahre nach der Diagnose, also nach Beginn der Behandlung, Patienten, die zu diesem Zeitpunkt keinen Hinweis auf das Vorliegen ihrer ursprünglichen Leukämie haben, als geheilt anzusehen sind. Das betrifft mehr als 80 Prozent unserer Patienten. Es gibt Rückfälle auch noch bis zum zehnten Jahr nach Therapie, diese sind allerdings selten.

Das ist eine Frage, die an den Pädiatrischen Onkologen, also den Kinderarzt, der sich mit der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Leukämien und Tumorerkrankungen beschäftigt, insbesondere auch durch die Eltern fast jeden Tag herangetragen wird: „Kann man den Verlauf der Leukämie durch Ernährung beeinflussen?“, „Welche Ernährung ist künftig richtig, um die Vitalität zu erhalten?“ und Ähnliches. Es gibt eine grundsätzlich und relativ einfache Antwort: Wir haben derzeit keine Hinweise, dass der Verlauf einer Leukämie durch die Ernährung, wenn diese ausgewogen ist, wesentlich beeinflusst werden kann. Wir haben auch keine Hinweise, dass Nahrungsmittelbestandteile einen besonderen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie haben.

Demgegenüber steht bei manchen Medikamenten (etwa Methotrexat), dass durch zusätzliche Gabe von Vitaminen (beispielsweise Folsäure) die Wirkung dieser Medikamente aufgehoben werden kann. Der Wirkmechanismus von Methotrexat beruht darauf, dass Leukämiezellen Folsäure entzogen wird, sodass es nicht günstig ist, in diesem Fall von außen Folsäure zusätzlich hinzuzuführen. Dies spielt aber im Rahmen einer normalen Ernährung keine Rolle, da die zugeführten Mengen nicht ausreichen, um eine Übervitaminisierung zu bewirken. 

Mein genereller Rat an Eltern und Patienten ist, den allgemeinen Regeln einer ausgewogenen Ernährung zu folgen, also ein abwechslungsreiches Essen mit Kohlenhydraten, Fetten, Proteinen, eher weniger Fleisch, mehr Obst und Gemüse. Aber gerade in den Zeiten intensiver Chemotherapie ist der Appetit ganz erheblich eingeschränkt und Kinder sollten dann auch einfach das essen können, was sie gerne mögen, seien es Spaghetti oder Pommes Frittes oder Hamburger. In der akutesten Phase einer schweren Therapie ist das alles erlaubt, wenn der Patient nur isst. Ansonsten müssen wir darauf achten, dass die Chemotherapie, die einschneidende Nebenwirkungen hat, nicht zu einem schweren, andauernden Gewichtsverlust führt, der sich ungünstig auf die gesamte Konstitution auswirken kann. Wir haben wenig Hinweise, dass die Leukämieerkrankung selbst dadurch beeinflusst wird, allerdings treten Nebenwirkungen der Chemotherapie dann unter Umständen stärker zu Tage.

Die akute lymphatische Leukämie ist inzwischen eine sehr gut zu behandelnde Erkrankung, trotz ihrer Aggressivität. Die Forschung an dieser Krebserkrankung, hat bahnbrechende generelle Erkenntnisse in der Tumorforschung erbracht. Wenige Tumorentitäten sind so gut erforscht, wie die akute lymphatische Leukämie im Kindesalter. Dabei wissen wir, dass es einige genetisch definierte Untergruppen gibt, bei denen Störungen in Signalwegen, die letztendlich auf gestörter Genregulation beruhen, die Leukämie unterhalten.

Durch die Grundlagenforschung, die kliniknahe Forschung und auch der Forschung der Pharmaindustrie sind Medikamente gefunden worden, die zunehmend ihren Weg in die klinische Behandlung finden. Sie arbeiten mit körpereigenen Wirkmechanismen, zum Beispiel auch mit der sogenannten Immuntherapie, um das Wachstum der Leukämiezellen zu kontrollieren. Allerdings sind auch diese Therapien, die aufgrund ihrer Affinität zum eigenen Körpersystem als „sanft erscheinen“, nicht ohne teils erhebliche Nebenwirkungen. Aktuell sind zahlreiche dieser Medikamente an den Stellen in Erprobung, in denen die konventionelle Therapie nicht zum Ziel führt. Dabei finden sich teils beeindruckende Behandlungsergebnisse, auf deren Grundlage, diese neuen Therapieansätze und Medikamente nun auch in die frühe Behandlung miteingeschlossen werden.

Wir erhoffen uns dadurch eine Reduktion der Nebenwirkungen der bisherigen Chemotherapie bei zumindest gleichbleibender, wenn nicht sogar besserer, Effektivität. In diesem Zusammenhang sind insbesondere auch die neuen Therapiemaßnahmen der Immuntherapie zu erwähnen, bei denen körpereigene Abwehrzellen auf die Leukämiezellen gerichtet werden (CAR-T Zellen) oder Antikörperkonstrukte körpereigene Abwehrzellen an die Leukämiezellen heranführen, die Abwehrzellen aktivieren und so die Leukämiezellen abtöten. Allerdings müssen diese Behandlungsverfahren noch zeigen, dass es damit möglich ist, dauerhaft Heilung zu erzielen, etwas, das wir uns alle wünschen.

Wir dürfen dabei jedoch nicht vergessen, dass alle neuen Behandlungsstrategien ihre Effizienz, und gegebenenfalls ihre Überlegenheit, vor dem Hintergrund unserer erfolgreich etablierten Behandlungskonzepte zu erbringen haben. Diese Behandlungsergebnisse sind übrigens weltweit durchaus vergleichbar, die Konsortien, zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie im Kindesalter, sind weltweit vernetzt. Die in Deutschland durchgeführten Behandlungen werden europaweit in einem großen Protokoll, das viele Länder umschließt, zusammengebracht, sodass wir sehr schnell von einer großen Anzahl an Patienten die Behandlungen vergleichen und weiter entwickeln können. In Deutschland eingesetzte Therapieprotokolle gehören dabei weltweit zu den erfolgreichsten in der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie und der akuten myeolischen Leukämie des Kindes- und Jugendalters.

Im Falle einer Krebserkrankung können Sie sich auf die AOK verlassen: die Kosten für die Behandlung wird von der AOK übernommen, auch wenn Medikamente wie die CAR-T-Zellen zum Einsatz kommen, die mehr als 300.000 Euro kosten können. Wofür die AOK sich auch eingesetzt hat: Die Behandlung von Kindern mit Krebserkrankungen erfolgt in Deutschland nur in ausgewiesenen kompetenten Zentren.

Der AOK liegt die Gesundheit der Jüngsten sehr am Herzen. Deshalb übernimmt sie die Kosten für:

• Gesundheits-Checks vom Baby- bis ins Jugendalter
• Krebsbehandlungen unter Berücksichtigung moderner Therapieansätze
• Krebsnachsorge inklusive Reha-Maßnahmen